SFB 738 - Forschungsprojekt C12

Aufklärung unterstützender MikroRNAs während der hepatischen Spezifizierung reprogrammierter Zellen für die Leberzelltherpaie

"Stammzellen zu funktionellen Hepatozyten machen. Wir möchten Modulatoren der Genexpression -im wesentlichen MikroRNAs- identifizieren, um die hepatische Spezifizierung von induzierten pluripotenten Stammzellen oder direkt transprogrammierten Körperzellen zu verbessern. Solche Zelltransplantate könnten zukünftig bei Lebererkrankungen eine Organtransplantation ersetzen."

Tobias Cantz und Amar Deep Sharma - Projektleiter

Unsere Vision - warum wir forschen

Innovative Transplantationsstrategien möchten patienteneigene Transplantate generieren, die ohne Immunabwehr vom Körper angenommen werden können und eine funktionelle Korrektur der zugrundeliegenden Erkrankungen ermöglicht. In enger Zusammenarbeit mit den Kooperationspartnern des SFB738 wollen wir Leberzellen -zukünftig- aus patienteneigenen Zellen mittels veschiedener Ansätze zur Reprogrammierung und zur hepatischen Spezifizierung von Körperzellen generieren. Solche Zellen könnten dann als Zelltransplantate für aktue Lebererkrankungen dienen oder in Kombination mit einem Gentherapie-Verfahren auch für die Behandlung von erblichen Lebererkrankungen, beispielsweise von Stoffwechselerkrankungen, dienen.

Unsere Ziele - was wir erreichen wollen

Derzeitige Protokolle zur hepatischen Differenzierung humaner pluripotenter Stammzellen, also von embryonalen Stammzellen (ES-Zellen) oder induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen), führe nur zu unreifen, Hepatozyten-ähnlichen Zellen, die sich sowohl auf molekularer Ebene sowie in funktionalen Belangen deutlich von primären Hepatozyten unterscheiden. Dieser unreife Phänotyp beeinträchtigt die Verwendung solcher Zellen als Transplantat für die Behandlung von Lebererkrankungen. Unsere Vorarbeiten haben den klaren Hinweis ergeben, dass eine Inhibierung der MikroRNA (miR)-199a-5p eine verbesserte hepatische Differenzierung humaner ES-Zellen bewirkt. Besonders wichtig dabei ist, dass die miR-199a-5p inhibierten, ES-abgeleiteten hepatischen Zellen in der Leber immundefizienter Fah-/--Mäuse nicht nur besser anwuchsen, sondern die Lebern auch besser repopulierten. Allerdings muss eine funktionelle Langzeit-Repopulation nach der Zelltransplantation noch erreicht werden. Unsere weiteren Vorarbeiten schlagen neben der miR-199a-5p Inhibierung noch eine hepatogene Wirkung der miR-204-5p, miR-192-5p, miR-128-3p und miR-153-5p vor. Deswegen möchten wir mittels Modulation dieser MikroRNAs transplantierbare Hepatocyten während der Differenzierung humaner ES- oder iPS-Zellen generieren. Außerdem möchten wir die Mechanismen der verbesserten hepatischen Differenzierung dieser MikroRNAs einzeln, sowie im Zusammenspiel mit der miR-199a-5p Inhibierung, sowohl in vitro als auch nach Transplantation in Mausmodelle für ein akutes oder chronisches Leberversagen testen. Schließlich wollen wir auch die Expression der oben genannten fünf hepatogenen MikroRNAs während der direkten Konvertierung von Fibroblasten in induzierte hepatische Zellen (iHep) modulieren, die mittels eines hepatische Transkriptionsfakoren einsetzenden Reprogrammierungsansatzes generiert werden können.

Leitung Projekt C12

Prof. Dr. med. Tobias Cantz

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str.1
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532-5251

Cantz.Tobias@mh-hannover.de

Dr. rer. nat. (Ph.D.) Amar Deep Sharma

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Str.1
30625 Hannover
Tel.: +49 511 532-5255

Sharma.Amar@mh-hannover.de

Mitarbeiter Projekt C12

Selina Möbus

Susanne Alfken